從癌組織的不正常基質細胞尋找對付胰臟癌的新治療策略

號稱「癌王」的胰管腺癌是發生率最高（占85至95%）的一種胰臟癌，大多數患者確診後即是癌症晚期，不是已發生肝轉移就是腫瘤生長在動脈的周遭（即T4期癌症）而無法手術切除，患者的五年存活率不及百分之三，是致死率極高的一種惡性腫瘤。

在胰管腺癌患者的腫瘤組織裡，癌細胞大約只占了整個腫瘤體積的十分之一，由於高度的「組織間質增生」（desmoplasia）現象，使得整個胰管腺癌組織充滿了大量的癌症相關纖維母細胞（cancer-associated fibroblasts， CAFs）與組織間質蛋白，這些CAFs可源自組織內既有的星狀細胞（stellate cells）、幹細胞或先驅細胞，也可來自於從循環血液滲入組織的纖維細胞（fibrocytes）退分化而成；另外，30至40%的胰管腺癌CAFs可經由內皮細胞進行「內皮轉間質作用」（EndoMT）而產生。組織間質增生造成的纖維化組織更有利於腫瘤細胞的快速生長、免疫逃脫、發生轉移及抗藥性，因此，發展能夠有效對付組織間質增生的物質與方法，不僅可以減緩腫瘤組織的惡化，更可改善整個癌症的治療結果。

本院癌症研究所黃智興研究員實驗室團隊分析胰管腺癌患者檢體與美國癌症基因體圖譜計畫（The Cancer Genome Atlas， TCGA）資料庫得知，胰管腺癌組織的EndoMT程度與患者的T4期別與癌組織的M2型巨噬細胞含量有著密切的關係，於是建立了小鼠實驗模型加以驗證。實驗結果顯示，EndoMT衍生的CAFs不僅能夠刺激胰管腺癌細胞生成腫瘤，並且促進了大量的M2型巨噬細胞滲入於腫瘤內。研究團隊進一步建立細胞實驗模型研究發現，EndoMT衍生的CAFs能夠吸引巨噬細胞的靠近，並分泌熱休克蛋白HSP90α結合至巨噬細胞膜上的受器CD91與TLR4以刺激其分化成M2型巨噬細胞，但除了一般M2型巨噬細胞之標記蛋白的表現以外，此種M2型巨噬細胞也會經由MyD88-JAK2/TYK2-STAT-3訊號傳遞路徑，啟動HSP90α的正饋迴路（feedforward loop）表達與分泌更多的HSP90α（圖1）。因此，在組織間質增生的腫瘤組織微環境裡，M2型巨噬細胞不只在免疫抑制與血管新生二方面扮演促癌角色，也會造成一個含豐富胞外HSP90α的組織微環境，以增進腫瘤細胞的移動、侵犯及轉移能力。最後，黃智興研究員實驗室的范吉炫博士後研究員再以小鼠實驗模型使用本院生技與藥物研究所徐祖安研究員實驗室生產純化的HSP90α單株抗體，證實了拮抗胞外HSP90α即可有效抑制EndoMT衍生的CAFs所導致之腫瘤組織內的M2型巨噬細胞數量與胰管腺癌細胞腫瘤的生成。研究成果已發表於腫瘤學門高影響力的期刊—Journal of Hematology & Oncology（Fan et al. J Hematol Oncol 12:138， 2019）（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6918594/），並榮獲科技部「109年度博士後研究人員學術研究獎」。

圖1：胰管腺癌是一種呈現高度組織間質增生的癌症，而患者血清的HSP90α含量亦有明顯提高的現象，此研究指出胰管腺癌的腫瘤組織微環境裡，EndoMT衍生的CAFs能夠分泌HSP90α刺激巨噬細胞分化成M2型巨噬細胞，除了一般M2型巨噬細胞之標記蛋白的表現外，此種M2型巨噬細胞也會經由MyD88-JAK2/TYK2-STAT-3訊號傳遞路徑，啟動HSP90α的正饋迴路表達與分泌更多的HSP90α。

另外，黃智興研究員團隊與徐祖安研究員、生技與藥物研究所洪慧貞協同研究員及柯屹又助研究員團隊合作，已成功研發出一株人源化的HSP90α抗體，在數種小鼠胰管腺癌實驗模型中展現有效的治療結果，目前已有生技製藥公司提出合作意願，期待能盡快進入醫藥級生產並進行臨床試驗，在不久的將來對胰管腺癌患者的治療提供裨益。

文/圖：癌症研究所范吉炫博士後研究員、黃智興研究員；照片：癌症研究所陳麗莉研究助理