肥胖是塑化劑暴露誘發代謝異常的重要因子

研究顯示塑化劑（phthalates）屬內分泌干擾物（endocrine disrupting chemicals），長期暴露於塑化劑與代謝異常的風險呈正相關。本院國家環境醫學研究所鄒粹軍研究員團隊，分別以細胞與動物實驗探討塑化劑暴露誘發代謝異常的可能機轉。鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）的主要代謝物鄰苯二甲酸單（2-乙基己基）酯（MEHP），已被證實能夠活化過氧化物酶體增殖物活化受體γ（PPARγ）；在此細胞實驗中，脂肪細胞（3T3-L1 adipocytes）以MEHP（100 μM）處理後，MEHP會聚集於脂肪細胞內，經由活化PPARγ誘發脂肪細胞的褐化作用（browning-like effects），進而導致細胞內能量代謝的上升（圖1）。褐化作用能夠將脂肪細胞儲存的脂肪以熱能（thermogenesis）的形式釋出，可增加能量消耗並降低肥胖。

圖1：MEHP對於3T3-L1脂肪細胞內能量代謝的影響
(FGF21， fibroblast growth factor 21; T3， triiodothyronine; Bmp8b， bone morphogenetic protein 8b)

由於肥胖是導致代謝異常最主要的危險因子，因此，假設小鼠的肥胖程度可能影響DEHP誘發脂肪組織褐化（在正常體重小鼠），或干擾內分泌作用而導致代謝異常（在肥胖小鼠）；在接下來動物實驗中，使用正常體重小鼠與肥胖小鼠，以管餵（gavage）給予DEHP（1.0 mg/kg 每日每公斤體重（BW/day））持續25週，其間持續監測其代謝與生理參數的變化，處理結束後，分析脂肪與肝臟組織中轉錄組體的變化，以釐清DEHP與肥胖二者在代謝異常中的潛在相互作用。

動物實驗結果顯示，正常體重小鼠經DEHP處理後，血液中的FGF21表現量與棕色脂肪組織的重量皆顯著上升，伴隨著白色脂肪組織內褐化標記基因與褐化相關訊息路徑的活化（圖2上方：正常體重小鼠），白色脂肪組織褐化通常被認為有助於改善代謝功能異常，但也有研究指出褐化作用可能帶來負面的健康效應，這點必須謹慎詮釋；另一方面，肥胖小鼠經DEHP處理後，發現其體重與體脂肪增加、葡萄糖耐受不良與胰島素阻抗顯著上升，並伴隨著白色脂肪組織發炎、脂肪肝，以及脂肪性肝炎的惡化（圖2下方：肥胖小鼠）。此動物實驗結果顯示DEHP暴露會促使肥胖小鼠的代謝異常進一步惡化，證實肥胖是塑化劑暴露誘發代謝異常的重要因子。

圖2：DEHP對於正常體重小鼠及肥胖小鼠代謝功能異常的影響

參考文獻

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文/圖：國家環境醫學研究所許至緯博士班研究生、鄒粹軍研究員